Хорея Гентингтона (анализ частых мутаций в гене IT 15)

Подготовка к исследованию: не требуется.
Материал для исследования: цельная кровь, взятая с ЭДТА
Метод исследования: молекулярно-генетический анализ

Термин "хорея" обозначает двигательные нарушения в виде беспорядочных, отрывистых и нерегулярных движений, которые человек не в состоянии сознательно полностью контролировать. Хорея Гентингтона называется по имени американского психиатра, впервые ее описавшего, и относится к наследственным нейродегенеративным заболеваниям с прогрессивной дисфункцией нейронов. Наиболее значительные изменения при хорее Гентингтона обнаруживаются в подкорковых образованиях и коре головного мозга. Отмечается гибель ганглиозных клеток полосатого тела и лобно-височных отделов полушарий. Атрофия мозга видна макроскопически, уменьшен его вес, значительно расширены желудочки. Наблюдается прогрессирующая атрофия клеток коры головного мозга и подкорковых структур, особенно мелких клеток полосатого тела, клеток бледного шара; атрофия ствола мозга, мозжечка, истончение мозолистого тела. Происходит распад нервных клеток и разрастание элементов глии. Иногда обнаруживают изменения в клетках передних рогов спинного мозга.

Происходят нейрохимические нарушения в головном мозге, и, прежде всего, изменяются процессы взаимодействия двух нейромедиаторов - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и дофамина. Первично происходит дегенерация ГАМК-эргических нейронов, при этом снижается содержание тормозного медиатора ГАМК в базальных ганглиях. Выпадение тормозных влияний ГАМК-системы "растормаживает" дофаминергическую систему. Такое нарушение взаимодействия ведет к повышению содержания дофамина - медиатора "движения" и возникновению хореического гиперкинеза.

Клинические признаки заболевания проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и в более раннем возрасте. Выполнение любого двигательного акта сопровождается массой лишних мелких движений. Так, речь затруднена, так как во время разговора возникают гримасы, вздохи, причмокивания губами и языком, и прочие ненужные движения. Так же, во время ходьбы каждый шаг сопровождается киванием головы, или размахиванием руками, пошатыванием из стороны в сторону. По мере развития заболевания амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает "гримасничанье", нарушается походка (раскачивающаяся, "пританцовывающая"), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя.

Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию).

Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей ХГ является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях.

Тип наследования - аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.

Частота встречаемости: в среднем 4-5 случаев на 100 000 населения.

Ген IT 15, повреждение которого приводит к данному заболеванию, картирован на 4 хромосоме. В 5?-области этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG).

В норме регистрируется от 6 до 35 CAG-повторов, а у больных хореей Гентингтона на одной из хромосом присутствует от 36 до 121 CAG-повторов.

Большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Мутантные аллели нестабильны, что обычно приводит к увеличению числа повторов в последующих поколениях. Мейотическая нестабильность мутантных аллелей значительно выше при передаче гена болезни по отцовской линии ("эффект отцовской передачи").

Молекулярно-генетическое исследование хореи Гентингтона основано на оценке числа CAG-повторов, локализованных в 5`-области гена IT15.