Синдром множественной эндокринной неоплазии второго типа. Исследование наиболее частых мутаций в гене RET при МЭН2В

Материал для исследования: плазма крови.
Метод определения: молекулярно-генетический анализ

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) второго типа – это семейный раковый синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному типу. Практически у всех больных с множественной эндокринной неоплазией второго типа развивается медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ). Кроме того, для синдрома характерно: наличие феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидных желез, возможны марфаноподобное строение лица и фибромы слизистых оболочек полости рта и кишечника.

Гистологически МРЩЖ при множественной эндокринной неоплазии второго типа не отличается от таковых при спорадических наблюдениях. Однако у подавляющего большинства больных с МЭН опухоли обычно мультицентрические и билатеральные, в то время как спорадический МРЩЖ редко имеет эти особенности. Феохромоцитомы при МЭН обычно развиваются во второй или третьей декаде жизни и имеют очень высокую частоту синхронных билатеральных поражений – от 50 до 80%. Феохромоцитомы чаще располагаются в мозговом слое надпочечника, однако с большей частотой, чем при спорадических формах, при МЭН встречаются ганглионейробластомы.

Для больных с МЭН 2Б характерны сопутствующие аномалии: пороки развития скелета и зрения, множественные невриномы слизистых оболочек, а также ганглионевриномы желудочно-кишечного тракта, мегаколон и другие. МЭН 2Б представляет наиболее агрессивную форму заболевания. Для него характерен ранний (дошкольный) возраст возникновения МРЩЖ с ранним метастазированием в регионарные лимфатические узлы. При синдроме МЭН 2А МРЩЖ чаще формируется в раннем школьном возрасте, а риск развития МРЩЖ составляет 100 %.

Одной из причин множественной эндокринной неоплазии второго типа являются мутации в протоонкогене RET. Ген RET (Rearranged during transfection) локализуется в 10 хромосоме и состоит из 20 экзонов. Он кодирует клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Ген функционирует в тканях человека, являющихся производным нервного гребешка (парафолликулярные клетки (С-клетки) щитовидной железы, медуллярная часть надпочечников – симпатические ганглии). В то же время ген не экспрессируется в корковом слое надпочечников и фолликуллярных клетках щитовидной железы.

Точковые мутации установлены внутри специфических цистеиновых кодонов во внеклеточном домене белкового продукта гена RET. Мутации затрагивают пять цистеиновых кодонов в экзоне 10, а также два в 11-м экзоне. Мутации в этих кодонах установлены в 97% наблюдений при множественной эндокринной неоплазии второго типа. Мутации, ассоциированные с множественной эндокринной неоплазией, превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген, продукты которого обладают конститутивной тирозинкиназной активностью. При молекулярной диагностике синдрома МЭН 2А необходим анализ последовательностей 10-го и 11-го экзонов гена RET. При МЭН 2Б мутацию Met918Thr выявляют методом рестрикционного анализа.

Результаты ДНК-диагностики МЭН 2 и СМРЩЖ используют для подтверждения клинического диагноза, для прогноза развития феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез, для выбора тактики лечения конкретного больного, одним из путей которого является тиреоидэктомия на доклинической стадии рака, поскольку у 90 % детей со специфическими RET мутациями рано или поздно развивается МРЩЖ.

При правильно и своевременно поставленном диагнозе синдрома множественной эндокринной неоплазии второго типа основным фактором, определяющим жизненный прогноз, является МРЩЖ. Ключевым моментом в улучшении результатов заболевания является разъяснение больным с МЭН и членам их семей необходимости профилактической тиреоидэктомии на основании данных генетического скрининга. Большую прогностическую роль играет соблюдение протокола объема оперативного лечения не только в отношении щитовидной железы, но и в отношении лимфатического коллектора. Радикально проведенное своевременное оперативное вмешательство приводит у большинства больных к практически полному выздоровлению.