Гены системы детоксикации GSTT1, GSTM1, GSTP1

Материал для исследования: плазма крови.
Метод определения: молекулярно-генетический анализ

Гены суперсемейства глутатион-S-трансфераз (GSTT1,GSTM1,GSTP1) кодируют ферменты системы детоксикации ксенобиотиков. Изменения функций ферментов системы детоксикации ксенобиотиков повышают восприимчивость организма к вредным воздействиям и, как следствие, к увеличению риска некоторых заболеваний.

Гены GSTT1, GSTM1, GSTP1 характеризуются значительным популяционным полиморфизмом. Среди супружеских пар с привычным невынашиванием беременности ранних сроков повышена доля гомозигот по нулевому аллелю гена GSTТ1 (у женщин - 40%, у мужчин - 35%). Повышение частоты делеции гена глютатион-S-трансферазы М1 обнаружено у пациенток со спонтанными выкидышами. Риск неблагоприятного исхода беременности повышен в 3 раза у женщин, гомозиготных по нулевому аллелю этого гена. Именно у таких лиц с наследственно ослабленным генотипом инактивация ксенобиотиков происходит особенно медленно, что существенно увеличивает риск привычного невынашивания беременности.

Некоторые варианты генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям реализуются только при условии взаимодействия со специфическими провоцирующими факторами. Одним из факторов, которые значительно повышают риск развития рака легких, пищевода и гортани, является курение. Некоторые полиморфные аллели генов системы детоксикации кодируют ферменты, имеющие сниженную активность, что приводит к замедлению или блокированию основного пути метаболизма бензопиренов (обязательных компонентов табачного дыма). В результате образуется бензопирен-7,8-диол-9,10-эпоксид, который взаимодействует с ДНК и вызывает активацию протоонкогенов и инактивацию генов-супрессовров опухолей, что способствует опухолевой трансформации клетки.

Исследование полиморфных аллелей генов GSTT1, GSTP, GSTM целесообразно осуществлять с профилактической целью, для выявления повышенного риска развития рака легких, пищевода и гортани, у регулярно курящих лиц.

Ген GSTТ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента тета-1 глутатион S-трансферазы, который содержится в эритроцитах и участвует в очистке организма от многих ксенобиотиков (в частности, хлорметанов и других промышленных канцерогенов). В случае делеции (отсутствия) гена GSTТ1 фермент тета-1 глутатион S-трансфераза не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается. Это приводит к повышению риска развития различных форм рака, а также ишемической болезни сердца. Во всех случаях риск развития заболеваний многократно увеличивается при курении, а также воздействии некоторых химических канцерогенов.

У некурящих делеция GSTT1, видимо, является защитным фактором. Исследование пациентов с раком легких показало, что наличие делеции гена GSTT1 у некурящих приводит к пятикратному понижению риска развития заболевания. Риск ишемической болезни сердца у некурящих носителей делеции GSTT1 был понижен в 1,5 раза.

Варианты заключений:
I/I - гомозиготный носитель нормального гена GSTT1
I/D - гетерозиготная форма полиморфизма
D/D - гомозиготный носитель делеции гена GSTT1

Частота встречаемости делеции гена GSTT1 в популяции: 16-25%. Преобладающий генотип в популяции: (I/I).
Ген GSTМ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента тета-1 глутатион S-трансферазы, которая играет существенную роль в инактивации
электрофильных органических веществ. Наибольшая экспрессия гена GSTM1 наблюдается в печени, почках и желудке.

В случае делеции (отсутствия) гена GSTМ1 фермент тета-1 глутатион S-трансфераза не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается.

Варианты заключений:
I/I - гомозиготный носитель нормального гена GSTМ1
I/D - гетерозиготная форма полиморфизма
D/D - гомозиготный носитель делеции гена GSTМ1
Частота встречаемости делеции гена GSTM1 в популяции: 40-45%

Ген GSTP1 кодирует аминокислотную последовательность фермента пи-1 глутатион S-трансферазы, которая содержится в эритроцитах и участвует в метаболизме ксенобиотиков посредством присоединения глутатиона к субстратам.

Полиморфизм гена GSTP1 связан с заменой нуклеотида аденина (А) на гуанин (G), что приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы фермента, вызывая снижение его активности и, следовательно, увеличение накопления в организме токсичных веществ. За счет этого носители генотипа G/G имеют повышенный риск развития различных форм рака. При курении риск развития рака легких и рака ротовой полости значительно увеличивается. Полиморфизм также влияет на предрасположенность к лейкемии и болезни Паркинсона. У лиц, имеющих вариант G, может быть повышена чувствительность к препаратам, используемым для химиотерапии рака.

Варианты заключений:
A/A - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G - гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции: 45%. Преобладающий генотип в популяции: A/A

Второй вариант полиморфизма гена GSTP1 связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы фермента, вызывая снижение его активности и, следовательно, увеличение накопления в организме токсичных веществ. За счет этого носители генотипа Т/Т имеют повышенный риск развития различных форм рака.

Варианты заключений:

C/C - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
C/T - гетерозиготная форма полиморфизма;
T/T - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: 35%. Преобладающий генотип в популяции: (С/С).
Важно помнить, что:
Выявление низко-функциональных аллелей генов системы детоксикации не может служить основанием для подтверждения какого-либо диагноза;
Отсутствие низко-функциональных аллелей генов системы детоксикации не делает курение безопасным для здоровья.