Адреногенитальный синдром CYP21OHB

Материал для исследования: лейкоциты периферической крови

Адреногенитальный синдром (АГС) (синонины — врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Уилкинса) — наследственное заболевание, которое заключается в генетически обусловленном нарушении синтеза гормонов коры надпочечников. Понятие "адреногенитальный синдром" объединяет 9 нарушений в процессе ферментного биосинтеза гормонов коры надпочечников. В 90 процентах случаев возникновение АГС связано с недостаточностью фермента 21-гидроксилазы, в результате чего возникают серьезные нарушения в метаболизме гормонов. К счастью, АГС встречается не так уж часто, но и большой редкостью АГС не назовешь: примерно 1 из 5000 новорожденных страдает этим заболеванием.

Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в 11–12 лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей.

Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов — этиохоланолона. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей.

Наиболее часто развивается вирильная форма адреногенитального синдрома (до 90% больных), при которой надпочечники вырабатывают избыточное количество андрогенов, а продукция глюкокортикоидов и минералокортикоидов соответствует нижней границе нормы. При тяжелом варианте вирильной формы синдрома у плода с женским генетическим полом под влиянием надпочечниковых андрогенов неправильно формируются наружные половые органы, приобретающие сходство с мужскими. Ошибка при определении пола таких детей влечет за собой тяжелые медицинские и социальные последствия. В случае легкого течения вирильной формы синдрома девочка рождается с правильно сформированными наружными половыми органами, а признаки вирилизации появляются в пубертатном периоде.

Для вирильной формы заболевания, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме. Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев заболевания. Кроме вирилизующего действия избытка андрогенов наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола.

Диагностика АГС основана на достаточно характерной клинической картине заболевания и лабораторных исследованиях уровня гормонов в сыворотке крови. В настоящее время разработаны технологии скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных это массовое обследование всех родившихся живыми детей с помощью специальных лабораторных тестов для выявления некоторых тяжелых наследственных болезней до появления клинических симптомов.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота — 1 на 5000–10000 новорожденных (классическая форма); 1 на 27–333 в зависимости от популяции (неклассическая форма).

Ген, мутации в котором приводят к развитию АГС, локализован на хромосоме 6. Ген 21-гидроксилазы (CYP21OHB — активный ген) располагается рядом с неактивным псевдогеном (CYP21OHA). Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности часто приводит к нарушению спаривания хромосом в мейозе и, как следствие, к изменению гена (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген, или делеция части активного гена). В обоих случаях функция активного гена нарушается.

30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена CYP21OHB. Эта мутация ответственна за развитие сольтеряющей формы заболевания. Другой мутацией, ответственной за развитие сольтеряющей формы, является мутация сайта сплайсинга во втором интроне (35%).

За развитие неклассической формы заболевания с поздним началом ответственны, в большинстве случаев, мутации P30L, I173N, V282L, P454S. В Западной Европе 60% мутаций при неклассической форме АГС составляет мутация V282L.

В лаборатории проводится детекция делеции гена CYP21OHB и мутации сайта сплайсинга во 2 интроне.